随着靶向BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼的问世，慢性髓系白血病（CML）患者的总体生存状况有了极大改善。随后的尼洛替尼、达沙替尼等二代TKI则进一步加快加深了CML患者的分子学缓解。然而，TKI的长期治疗可能累积心血管和肌肉骨骼方面的*性，影响患者生活质量，同时也会带来持续的经济负担，因此TKI停药是部分患者的客观需求。随着CML诊疗的进步，TKI停药逐渐成为可能，国内外指南均已将无治疗缓解（TFR）列为CML治疗的新目标。
ENESTnd是尼洛替尼一线注册研究，ENESTfreedom是首个评估一线尼洛替尼治疗后停药的研究，这两项研究的初期结论奠定了尼洛替尼的一线及停药适应症的基础，近期，两项研究相继在Leukemia发表了10年和5年的随访数据，评价了慢性期CML（CML-CP）患者在一线尼洛替尼治疗后用药及停药的长期结局。这些核心研究的长期数据会给CML的治疗带来什么新的启示？本文将对此进行解读。
ENESTnd十年数据核心结论
ENESTnd研究入组了例新诊断的CML-CP成年患者，按1:1:1随机分组到尼洛替尼mgBID、尼洛替尼mgBID、伊马替尼mgQD三个治疗组，主要终点为12个月主要分子学缓解（MMR）率，并设计了十年长期随访终点，包括分子学缓解累积率、长期生存率、安全性等。
①尼洛替尼组十年累积MMR和MR4.5率显著高于伊马替尼组，截至十年的MMR和MR4.5维持率高于伊马替尼组
MMR达成中位时间：尼洛替尼组（8.41个月；1.9-.9）短于伊马替尼组（14.16个月；2.8-95.6）
MR4.5达成中位时间：尼洛替尼组（37.65个月；2.8-.1）短于伊马替尼组（41.63个月；7.5-.6）
图1-1.至十年的累积分子学缓解情况
图1-2.五年与十年时的分子学缓解维持情况
②尼洛替尼组达成TFR条件（深度分析学缓解[DMR]持续≥2年）的比例高于伊马替尼组
图1-3.五年与十年时的TFR条件达成情况
③尼洛替尼组观察到的进展和CML相关死亡少于伊马替尼组
图1-4.至十年的进展及CML相关死亡情况
④尼洛替尼组与伊马替尼组的生存结局（总生存期[OS]和无进展生存期[PFS]）相当
图1-5.十年总生存率与无进展生存率
⑤尼洛替尼组与伊马替尼组总体非血液学不良事件（AE）频率相似
伊马替尼组3/4级血液学异常（特别是淋巴细胞和中性粒细胞减少）比尼洛替尼组更常见
液体潴留（胸腔积液、心包积液和肺水肿）和胰腺炎在各治疗组中较少发生（4%）
尼洛替尼组任何等级肝*性（48.4%，mg；53.1%，mg）高于伊马替尼组（17.5%）
尼洛替尼组QT间期延长（6.8%，mg；7.9%，mg）高于伊马替尼组（3.9%）
图1-6.最常见非血液学AE发生情况
图1-7.五年与十年时心血管事件情况
结论
ENESTnd十年数据是少有的二代TKI超长期随访数据，这有助于我们了解尼洛替尼在CML-CP患者中的长期获益和风险
尼洛替尼组TFR条件达成率高于伊马替尼组，分子学反应累积率更优，对于希望达成TFR或者期待长期深度分子学缓解的患者，尼洛替尼治疗可能是一线治疗的更好选择
应谨慎评估长期尼洛替尼治疗的获益/风险平衡，特别是对于已知有心血管（CV）风险因素的患者，必须告知患者潜在风险，并在治疗期间密切监测CV合并症
ENESTfreedom五年数据核心结论
ENESTfreedom研究入组患者需确诊CML-CP，年龄≥18岁，接受尼洛替尼一线治疗≥2年并达到MR4.5，入组患者进行52周尼洛替尼巩固，能维持DMR的患者进入停药TFR阶段，以丧失MMR为重启治疗标准。研究主要终点为停药后48周的TFR率（51.6%）。
①共例患者进入TFR期，其中81例（42.6%）在截止五年时仍处于TFR
TFS率为48.2%（95%CI40.9，55.1），没有患者进展至加速期/急性期（AP/BC）或发生CML相关死亡
图2-1.随访五年的无治疗生存曲线
②共91例患者因丧失MMR重启尼洛替尼治疗，其中90例（98.9%）重新获得MMR，84例（92.3%）重新获得MR4.5，且恢复迅速
图2-2.重启治疗患者重获分子学反应情况
③丧失MMR后5周内重启治疗的患者，BCR-ABL1IS可以迅速下降，表明TFR期间3月一次的监测频率是安全的
图2-3.重启治疗后BCR-ABL1IS水平下降情况
④诊断时不同Sokal分层患者的TFR率：低风险50.8%，中风险38.0%，高风险27.6%
⑤巩固阶段患者任何等级AE发生率为86.0%，在TFR阶段逐渐降低（79.1%，57.0%）
在TFR持续时间3.7年的患者中，巩固阶段心血管事件（任何等级）发生率为4.7%，在TFR开始后48周内降至2.3%，并且在TFR期间保持较低水平
结论
ENESTfreedom五年分析显示，CML-CP患者一线使用尼洛替尼治疗后，可以长期持续较高TFR率，综合ENESTnd显示的较高TFR条件达成率，以TFR为治疗目标的患者，可考虑一线使用尼洛替尼治疗
尼洛替尼停药3.7年以上患者有分子学复发状况，提示长期规范分子学监测的必要性
TFR期间患者有显著的总体AE获益，担心药物长期*性或不耐受的患者可考虑将停药作为治疗目标
文章源自网络，版权归于原作者
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